Si chiama “ASTUTE” (Association of SomaTic mUtaTions to gene Expression profiles), è stato sviluppato da un team di ricerca coordinato dall’Università di Milano-Bicocca ed è un nuovo strumento di analisi bioinformatica che permette di associare le alterazioni genetiche dei tumori ai cambiamenti nell’attività dei geni, e di predire la prognosi per alcuni tipi di tumore. È descritto nell’articolo “Integrative analysis of KEAP1/NFE2L2 alterations across 3600+ tumors reveals an NRF2 expression signature as a prognostic biomarker in cancer” appena pubblicato su “npj Precision Oncology”, rivista scientifica del gruppo “Nature”, e firmato da un team interdisciplinare che coinvolge biologi, e ricercatori computazionali dell’Università e clinici della Fondazione IRCCS San Gerardo di Monza (Daniele Ramazzotti, Valentina Crippa, Nicoletta Cordani, Alberto Maria Villa, Federica Malighetti, Matteo Villa, Luca Sala, Andrea Aroldi, Rocco Piazza, Diego Cortinovis e Luca Mologni). A parlarcene è il professore Daniele Ramazzotti del dipartimento di Medicina e Chirurgia dell’ateneo.
Professor Ramazzotti, che cosa si intende per strumento di analisi bioinformatica?
“Si tratta di un software per analisi computazionali applicate a dati biologici”
E cosa significa che “ASTUTE” permette di associare le alterazioni genetiche dei tumori ai cambiamenti nell’attività dei geni?
“Dai dati genomici abbiamo diverse fonti di informazione, tra le quali le mutazioni del DNA e l’espressione. Le mutazioni ci possono dire come siano diverse a livello meccanicistico le cellule tumorali rispetto a quelle sane, quindi come sia diverso il DNA nelle prime rispetto alle seconde. Invece l’espressione è una sorta di descrizione complessiva dell’attività delle cellule tumorali e ci dice quali geni sono più o meno attivati nelle cellule tumorali rispetto a quelle sane. Noi abbiamo individuato una “firma molecolare” che ci permette di associare mutazioni nei pazienti con diagnosi oncologica, nello specifico KEAP1 e NFE2L2, a variazioni di espressione di una serie di geni. Possiamo così sapere se sono più attivati o sottoattivati”.
Come avete proseguito il vostro studio?
“Siamo riusciti a identificare una “firma molecolare”, relativa ad NRF2, un fattore di trascrizione che regola l'espressione di diversi geni e i meccanismi di difesa delle cellule contro lo stress ossidativo. Si tratta di un meccanismo di risposta e adattamento importante anche nelle cellule sane quando vanno in stress. Ad esempio se una persona è un fumatore questo fattore può essere attivato perché il fumo aspirato manda in stress le cellule del polmone. Nel caso del paziente con tumore abbiamo visto che questo fattore è iperattivato in modo anomalo e rappresenta una firma molecolare di prognosi più grave. Abbiamo così sviluppato il nostro metodo, “ASTUTE”, che abbiamo testato sui dati clinici di oltre 3.600 pazienti con diversi tipi di tumore, estratti da database pubblici”.
In quali tipi di tumore è significativa questa scoperta?
“Noi abbiamo riscontrato la validità di “ASTUTE” innanzitutto sul cancro al polmone, nel quale l’attivazione del fattore NRF2 è frequente e contribuisce a rendere la malattia più aggressiva e resistente alle terapie. Ma poi abbiamo visto che questa firma molecolare è consistentemente presente e associabile a una prognosi peggiore in otto diversi tipi di tumori, oltre che nei due sottotipi di tumore al polmone non a piccole cellule – l’adenocarcinoma e carcinoma squamoso – anche nel carcinoma della vescica, nel carcinoma squamoso della cervice, nell’adenocarcinoma dell’esofago, nel carcinoma squamoso di testa e collo, nel carcinoma epatocellulare e nel carcinoma dell’endometrio”.
Qual è la prospettiva della vostra ricerca?
“Un obiettivo sarà identificare biomarcatori a livello di espressione che possano indicare se un paziente ha potenzialmente una prognosi migliore o peggiore. E, nel momento in cui si avranno maggiori informazioni sull’associazione tra mutazioni e prognosi del tumore, si procederà allo studio delle cellule tumorali a livello meccanicistico per sviluppare farmaci mirati per questo tipo di mutazioni”.
