Sviluppare un’idea innovativa, fare ricerca di base in università, pubblicarne i risultati comunicandoli ai convegni internazionali. E poi, riuscire a trasferire l’idea al mercato, dando vita ad una spin-off universitaria che abbina risultati commerciali a nuove occasioni di ricerca.
E’ la parabola, virtuosa e vincente, disegnata da Francesco Peri, professore ordinario di Chimica Organica del Dipartimento di Biotecnologie e Bioscienze dell’Università di Milano-Bicocca, che insieme al suo team di ricerca opera nel settore della chimica farmaceutica e del Drug Discovery, e cioè della individuazione di nuove molecole dotate di attività biologica da sviluppare come farmaci. Negli ultimi anni, al centro delle loro ricerche è stato il recettore TLR4 (Toll-Like Receptor 4), un “interruttore” fondamentale per l’immunità umana: «Da quando ho iniziato ad occuparmi del TLR4 ho immaginato che riuscendo a modularne l’attività con strumenti chimici di precisione si aprissero possibilità quasi illimitate di scoperte di nuovi farmaci. E che questo potesse rendere un chimico come me protagonista di storie e scoperte appassionanti di medicina e di immunologia, originate dalle conoscenze chimiche delle interazioni molecolari. Il mio obiettivo è stato contribuire alla conoscenza scientifica di base e, al tempo stesso, valorizzare idee innovative attraverso il trasferimento tecnologico» sottolinea Peri.
Oggi la sua avventura, insieme umana e professionale, costituisce una case-history di successo, che abbina risultati scientifici e ricadute commerciali ed è foriera di ulteriori sviluppi.
Partiamo dall’inizio. Cos’è e che ruolo ha il recettore TLR4? Come la chimica riesce e influenzarne le attività?
Circa 20 anni fa, rientrando a Milano dopo un dottorato ed un post-doc in Svizzera nell’ambito della chimica bio-organica, decisi di indirizzare la mia ricerca alla scoperta di piccole molecole capaci di interferire con l’attività del recettore TLR4 (Toll-Like Receptor 4) umano. Questo recettore gioca un ruolo centrale nella risposta infiammatoria a vari agenti patogeni e anche a molecole endogene ed è anche il responsabile, assieme ad altri 10 recettori della stessa famiglia, i TLR, dell’attivazione della risposta immunitaria nell’uomo e in tutti i mammiferi.
Poiché il TLR4 è attivato in modo anomalo in una serie di patologie, di cui alcune tuttora prive di un trattamento farmacologico specifico, lo sviluppo di “antagonisti” del TLR4, e cioè di molecole capaci di inibirlo o bloccarlo, può portare alla scoperta di nuovi farmaci contro una serie di patologie infiammatorie, tra cui le infiammazioni croniche dell’intestino e le neuroinfiammazioni, anche di natura autoimmune. Di contro, l’attivazione del TLR4 con molecole non tossiche, i cosiddetti agonisti del TLR4, porta a nuovi composti pilota per lo sviluppo di molecole immunostimolanti, con la interessante prospettiva di trasformarle in farmaci antitumorali e in adiuvanti vaccinali. Nel tempo, grazie a collaborazioni nazionali e internazionali e a finanziamenti internazionali, abbiamo sviluppato agonisti e antagonisti del TLR4 che hanno costituito la base delle sperimentazioni successive. In particolare, ci siamo focalizzati sugli agonisti, che trovano una loro importante applicazione come adiuvanti vaccinali.
Cosa sono e come funzionano gli adiuvanti vaccinali?
I vaccini moderni non contengono l’intero patogeno, virus o batterio che sia, ma solo una parte di esso, l’antigene, necessaria a indirizzare la risposta immunitaria. Dunque, da un lato sono molto sicuri, perché non possono in nessun modo scatenare infezioni o problemi legati alla presenza del patogeno, ma di contro perdono di immunogenicità, cioè di potenza nell’indurre la risposta immunitaria. Per compensare la scarsa immunogenicità, i vaccini di oggi includono nella loro formulazione delle sostanze immunostimolanti, dette adiuvanti, che rendono la risposta immunitaria più forte, a livello di quantità e numero di anticorpi prodotti, e più duratura nel tempo.
La presenza degli adiuvanti è dunque essenziale per rendere più efficace e duratura nel tempo la copertura vaccinale e per modulare la immunogenicità del vaccino in base alle fasce di età. Non ultimo, l’uso di adiuvanti permette di ridurre la quantità dell’antigene, che è la parte più costosa del vaccino, abbassando così i costi di produzione: un vantaggio fondamentale per le vaccinazioni nei paesi più poveri e in via di sviluppo.
Quali sono le caratteristiche degli adiuvanti vaccinali che avete sviluppato?
Nonostante la grossa domanda a livello mondiale di nuovi adiuvanti vaccinali sempre più sicuri, al momento quelli disponibili sono pochi. Fra le molecole più utilizzate c’è il MPLA, la versione sintetica detossificata del lipopolisaccaride, attualmente in uso in importanti vaccini con un grande mercato a livello mondiale, come quello per l’epatite C (HCV) ed il papilloma virus (HPV).
Il nostro gruppo di ricerca ha sviluppato nei laboratori UNIMIB i composti FP, molecole dalla formula unica e innovativa, non tossiche e attive nello stimolare il TLR4, che in studi preclinici hanno dimostrato un profilo di attività e di tossicità simile al MPLA. Tuttavia, mentre la produzione del MPLA è lunga e costosa, le molecole FP si preparano in modo più semplice e molto più economico. Inoltre le molecole FP, che sono dei derivati dello zucchero naturale glucosammina, possono essere prodotte in molte varianti, tutte attive nello stimolare il TLR4, e quindi nell’attivare la risposta immunitaria, ma con livelli di attivazione diversi. In pratica le molecole FP costituiscono una piattaforma in cui la potenza nell’attivare il TLR4 è modulabile a piacere. I lavori che hanno portato alla scoperta e allo sviluppo farmaceutico delle molecole sono stati pubblicati in diverse riviste scientifiche internazionali, a partire dal Journal of Medicinal Chemistry della American Chemical Society (New Glucosamine-Based TLR4 Agonists: Design, Synthesis, Mechanism of Action, and In Vivo Activity as Vaccine Adjuvants A Romerio, N Gotri, AR Franco, V Artusa, MM Shaik, ST Pasco, U Atxabal, Journal of Medicinal Chemistry 2023, 66 (4), 3010-3029; Synthetic glycolipids as molecular vaccine adjuvants: mechanism of action in human cells and in vivo activity FA Facchini, A Minotti, A Luraghi, A Romerio, N Gotri, A Matamoros-Recio, ... Journal of Medicinal Chemistry 2021, 64 (16), 12261-12272)
Che risvolti pratici ha avuto la vostra scoperta?
Dopo esserci assicurati la proprietà intellettuale delle molecole FP attraverso una serie di brevetti UNIMIB, per completare la fase di sviluppo preclinico siamo passati alla verifica dell’attività immunostimolante e della tossicità delle molecole su animali, i topi. In questa attività, fondamentale per passare poi alla sperimentazione clinica su pazienti, abbiamo avuto il sostegno dei colleghi del TTO UNIMB, che hanno proposto le nostre due famiglie di brevetti su agonisti e antagonisti TLR4 per concorrere al finanziamento ministeriale POC (Proof Of Concept) erogato dal MISE. Il finanziamento è stato ottenuto nel 2021 e nel 2022 i dati hanno confermato la capacità delle molecole di agire da adiuvanti in esperimenti di vaccinazione su animali.
A questo punto ho iniziato personalmente a sondare il mercato Italiano e mondiale alla ricerca di aziende o investitori interessati alle nostre molecole adiuvanti. Con un po’ di fortuna, la prima grande azienda farmaceutica da me contattata, Croda/Avanti Lipids, player numero uno nel mercato mondiale degli adiuvanti vaccinali, ha manifestato un forte interesse per la nostra ricerca e i nostri brevetti. Dopo un anno di contatti e trattative siamo arrivati a un accordo di partnership: Croda avrebbe comprato la licenza per lo sfruttamento commerciale esclusivo dei nostri agonisti del TLR4, e insieme a Croda avremmo sviluppato le prime molecole adiuvanti derivanti dalle nostre, da immettere nel mercato dei vaccini veterinari e successivamente da sperimentare in clinica.
Come state gestendo la partnership con Croda? Quando arriveranno sul mercato le molecole FP?
Per gestire il contatto con la grande multinazionale, abbiamo fondato assieme alla collega Barbara Costa del mio dipartimento la spin-off CP2 Biotech, accreditata UNIMIB; la licenza dei brevetti è passata dall’Università a CP2 e successivamente a Croda. Inoltre Croda ha firmato a Marzo 2023 un contratto biennale in cui finanzia le attività di ricerca di CP2 finalizzate allo sviluppo di nuovi adiuvanti derivanti dalle molecole FP e di nanoformulazioni delle molecole FP.
Le molecole FP dovrebbero raggiungere il mercato veterinario tra circa un anno, e tra circa due dovrebbe iniziare la sperimentazione clinica. Nel frattempo, il mercato veterinario dei vaccini e degli adiuvanti è in crescita impressionante. Le big pharma come Croda ricevono annualmente, in particolare dalla Cina, richieste di miliardi di dosi per vaccinare gli animali di allevamento: il timore è quello di un secondo spill-over, dopo quello di Sars-CoV2, di agenti patogeni dagli animali all’uomo. Da qui una forte richiesta di molecole che, a maggior ragione per il mercato veterinario, devono avere dei costi di produzione bassi, il che avvantaggia ulteriormente la nostra tecnologia.
Che futuro vede per la sua spin-off?
Il modello di business di CP2 Biotech consiste nell’utilizzare i finanziamenti attivi per eseguire le commesse industriali, ma anche per lanciare alcune ricerche correlate, che porteranno in tempi ragionevoli alla creazione di nuovi assets vendibili a investitori o aziende. Così il cerchio si chiude: il ricavato dai contratti in essere sulle molecole adiuvanti sarà investito nella ricerca degli antagonisti del TLR4 che possano risultare attivi in contesti in cui mancano farmaci e quindi possano attrarre l’interesse di nuovi investitori. Se alimentato correttamente, questo ciclo virtuoso non soltanto porta a nuova ricerca di base oltre che applicata, ma permette di trattenere giovani promettenti a lavorare nei laboratori di CP2.
