Una ricerca condotta con il sostegno della Fondazione AIRC dal gruppo di ricerca guidato da Maria Pia Longhese, professoressa di Genetica e vice direttore del dipartimento di Biotecnologie e bioscienze, e pubblicata sulla rivista “Nature Communications” (https://doi.org/10.1038/s41467-021-25090-9), chiarisce il ruolo di Dpb4 nella riparazione del DNA. Questa piccola proteina, il cui malfunzionamento nell’uomo è associato a cancerogenesi e difetti di sviluppo, ha una duplice funzione: blocca la divisione delle cellule e aiuta a tenere il DNA in uno stato “rilassato” e, di conseguenza, più facilmente riparabile. Per capire come questo sia possibile, ne parliamo con la professoressa Longhese.
Contestualizziamo l’oggetto della ricerca: cosa lega il DNA all’insorgenza dei tumori?
Il tumore è una malattia genetica, ossia è causato da mutazioni nel DNA delle cellule. L’insorgenza di tali mutazioni aumenta drammaticamente in presenza di difetti nella riparazione delle lesioni al DNA. Infatti, molti tipi di tumore, come per esempio quelli al colon, al seno, all’ovario o alla prostata, sono causati dall’inattivazione di geni che sono responsabili della riparazione del DNA. In queste cellule, le lesioni al DNA che insorgono spontaneamente o sono indotte da agenti mutageni chimici o fisici non vengono riparate bene o non vengono riparate affatto e ciò aumenta l’insorgenza di mutazioni che causano la trasformazione tumorale. Questo stesso principio è alla base del trattamento antitumorale più diffuso, che utilizza agenti chemioterapici per danneggiare il DNA delle cellule e uccidere, preferenzialmente, le cellule tumorali.
Veniamo alla proteina Dpb4, oggetto del vostro studio: che cosa è?
È una piccola proteina già conosciuta in letteratura perché, legandosi ad altre due proteine, Dpb3 e Dls1, forma due distinti complessi proteici che hanno una struttura simile a quella degli istoni, le proteine che legano il DNA a formare la cromatina.
E cosa ha scoperto la vostra ricerca?
La funzione di Dpb4. Questa proteina legandosi a queste due altre proteine riveste un duplice ruolo. Unendosi a Dpb3, blocca la divisione delle cellule in presenza di lesioni al DNA, controllo che viene a mancare nelle cellule tumorali che acquisiscono la capacità di dividersi in modo incontrollato. In associazione con Dls1, invece, rimodella la cromatina, ossia “rilassa” per così dire il DNA, rimuovendo le proteine istoniche e consentendo così al “macchinario di riparazione” di riparare il DNA per ricombinazione omologa. In sintesi, abbiamo scoperto che Dpb4 è una proteina molto importante per mantenere stabile il genoma, da un lato bloccando la proliferazione delle cellule quando il loro DNA è danneggiato, e dall’altro consentendone la riparazione, rendendo il DNA più accessibile al macchinario riparativo.
Quali le ricadute possibili per la ricerca sul cancro?
Lo studio e la comprensione dei meccanismi di riparazione del DNA può consentire di determinare con maggiore precisione le alterazioni in atto nelle cellule tumorali. E conoscere il difetto molecolare alla base di un tumore può permettere di aumentare l’efficacia dei trattamenti antitumorali oggi in uso, di individuare terapie sempre più mirate e di progettare nuovi composti che da soli o in combinazione con agenti chemioterapici siano in grado di intervenire selettivamente sulle cellule, uccidendo solo quelle tumorali. E di farlo in tempi rapidi, in modo che non vengano attivati meccanismi secondari di resistenza dei tumori.
