Con l'aiuto del professor Francesco Lodola, del Dipartimento di Biotecnologie e bioscienze, parliamo del Nobel in Medicina assegnato di recente a Karl Deisseroth, Peter Hegemann e Georg Nagel.
Cos’è in termini semplici l’optogenetica e com’è nata?
L’optogenetica è una tecnica che consente di utilizzare la luce per controllare l’attività di specifiche cellule. Per farlo, si introducono nelle cellule le istruzioni genetiche per la produzione di proteine sensibili alla luce. Queste funzionano come piccoli interruttori: illuminandole possiamo, per esempio, attivare un neurone oppure frenarne l’attività. Forse non tutti sanno che l’idea di controllare i neuroni con la luce era stata anticipata da Francis Crick (sì, proprio il Crick della doppia elica del DNA). Già nel 1999, durante le Kuffler Lectures a San Diego, aveva suggerito che rendere specifiche cellule nervose sensibili alla luce avrebbe permesso di controllarne l’attività e comprenderne meglio la funzione. All’inizio degli anni Duemila questa possibilità è diventata concreta, grazie alle scoperte sulle proteine fotosensibili e al contributo fondamentale di Peter Hegemann, Georg Nagel, Karl Deisseroth e numerosi altri ricercatori.
Come siamo passati da una proteina vegetale al controllo dei circuiti cerebrali?
Il passaggio decisivo è stato capire che quella proteina poteva funzionare anche in altre cellule. Introducendo nei neuroni il gene che contiene le istruzioni per produrla, è stato possibile renderli sensibili alla luce. Nel 2005, Karl Deisseroth, Edward Boyden, Georg Nagel e altri ricercatori dimostrarono che brevi stimoli luminosi potevano generare impulsi nervosi con una precisione di millesimi di secondo. Da lì si è passati dalle colture neuronali in vitro ai circuiti del cervello negli animali, studiando il contributo di specifiche cellule a funzioni come il movimento, la memoria e il comportamento. Il principio è stato poi esteso al cuore, perché anche il battito nasce da segnali elettrici. In cellule e tessuti coltivati e in modelli animali, l’optogenetica ha permesso di stimolare le cellule cardiache, controllare la frequenza del battito, modificare la propagazione dell’impulso e interrompere alcune aritmie. La luce è diventata così uno strumento per studiare come le singole cellule contribuiscano al funzionamento dell’intero tessuto.
Prima di questa scoperta, come si studiavano le connessioni cerebrali e cosa ha cambiato l’optogenetica rispetto ai metodi tradizionali?
Il funzionamento dei circuiti cerebrali veniva studiato registrando l’attività elettrica dei neuroni e modificandola attraverso stimoli elettrici o farmaci, per osservare le conseguenze. Sono approcci che restano fondamentali. La grande novità dell’optogenetica è aver introdotto la luce come strumento per controllare l’attività di cellule selezionate. Rendendo fotosensibili le cellule di interesse, possiamo attivarle o frenarle attraverso impulsi luminosi, con un controllo molto preciso nello spazio e nel tempo: scegliere quale zona illuminare, quando intervenire e per quanto tempo, fino alla scala dei millesimi di secondo. La stimolazione luminosa può inoltre avvenire senza contatto elettrico diretto con il tessuto. La combinazione di questi vantaggi permette di studiare in modo più mirato il contributo delle diverse cellule al funzionamento di un circuito.
Che impatto clinico può avere?
L’optogenetica può contribuire alla medicina in due modi. Anzitutto, permette di comprendere meglio quali cellule e quali circuiti siano coinvolti in una malattia. Queste conoscenze possono guidare lo sviluppo di nuovi farmaci e migliorare trattamenti già esistenti, anche senza utilizzare direttamente la luce nel paziente. Esistono poi applicazioni terapeutiche dirette. Un risultato significativo è stato riportato nel 2021: in un paziente con retinite pigmentosa, una malattia che provoca la perdita delle cellule fotosensibili della retina, un trattamento optogenetico ha consentito di recuperare parzialmente la capacità di percepire e localizzare oggetti. La prospettiva è intervenire in modo sempre più mirato sulle cellule coinvolte in una malattia. Per estendere queste applicazioni, però, restano sfide importanti: rendere fotosensibili le cellule desiderate, raggiungerle con la luce e garantire sicurezza ed efficacia nel tempo.
In Bicocca stiamo facendo ricerche che hanno a che fare con l’argomento?
Sì. Nel nostro gruppo, nel Dipartimento di Biotecnologie e Bioscienze, studiamo come utilizzare la luce per controllare l’attività elettrica delle cellule cardiache. Condividiamo quindi l’obiettivo dell’optogenetica, ma senza ricorrere a modifiche genetiche. Utilizziamo fototrasduttori, molecole capaci di trasformare uno stimolo luminoso in un effetto biologico. Tra queste, Ziapin2 si inserisce nella membrana cellulare e, quando viene illuminata, cambia conformazione, modificandone localmente lo spessore e le proprietà elettriche e meccaniche. Con questo approccio abbiamo dimostrato di poter modulare l’accoppiamento eccitazione-contrazione in cardiomiociti e tessuti cardiaci costruiti in laboratorio. In questi ultimi, siamo anche riusciti a interrompere aritmie in vitro. Questi risultati aprono nuove prospettive per studiare i disturbi del ritmo cardiaco e, in futuro, sviluppare strategie di intervento basate sulla luce.
